多肽和蛋白质作为一类重要生物活性分子，对其进行衍生化不仅对化学生物学研究具有重要意义，而且对学术界和制药业也产生直接影响（图1A）👼🏿。化学修饰是改善多肽化学稳定性、酶解稳定性和改善生物活性的主要手段之一，对复杂多肽直接进行后期修饰可达到事半功倍的效果。在过去十年中，多肽的后期化学衍生化已取得了显著进步，但大部分工作集中在侧链含亲核性杂原子的残基（如Cys、Lys🚣‍♂️、Trp、Tyr等），具有明显的底物局限性。近年来，基于脱氢丙氨酸（Dehydroalanine, Dha）来实现多肽或蛋白质翻译后的化学修饰研究吸引了大量的关注（图1B）。该策略利用亲核试剂或自由基物种对Dha的亲电性β位点进行共轭加成反应，获得外消旋化衍生物，使得α位手性杏宇的立体选择性控制变得非常困难。为精准合成结构确定👦🏽、成分均一的多肽和蛋白质🥒，迫切需要发展高效的化学和立体选择性的后期衍生化方法。

图1. 多肽的翻译后修饰和化学制备方法🧎🏻‍♂️。图片来源：Chem Catalysis

近日🧝🏻，杏宇朱峰长聘教轨副教授和美国科罗拉多大学博尔德分校化学系的Maciej A.Walczak教授合作，利用极性反转策略在丙氨酸的β位构建亲核性位点Ⓜ️，设计并合成了一类新型稳定的丙氨酸锡试剂AlaSn，继而通过钯和铜催化的C-C、C-S👩🏽‍🚒、C-Se交叉偶联反应🙅🏼，成功实现了一系列高效的多肽发散性后期修饰（图 2）。重要的是，运用多肽固相合成技术将金属化丙氨酸AlaSn预组装到寡肽的骨架结构中，通过高度的化学和立体选择性化学反应获得芳基🛌🏽、酰基👩🏽‍🦱、硫和硒醚官能团以及环状构象，极大丰富了多肽分子的结构修饰内容。相关研究成果以“Organometallic AlaM reagents for umpolung peptide diversification”为题，发表于Cell Press细胞出版社旗下的旗舰期刊Chem Catalysis （DOI: 10.1016/j.checat.2021.05.016）。

图2. 合成金属化丙氨酸试剂AlaSn🧏🏽‍♂️。图片来源：Chem Catalysis

该工作为多肽的后期化学衍生化提供了新的策略，实现了在温和条件下对多肽侧链的发散性修饰，达到对化学选择性和立体选择性的绝对控制，展现出在新生物材料、治疗药物和探针研发中的巨大潜力🤵🏼。可以预见该策略与DNA编码化学文库（DEL）和生物偶联技术等其他新兴多肽修饰技术相结合，有望在多肽类药物的快速研发产生更深远的影响。

原文链接🤶🏽：https://doi.org/10.1016/j.checat.2021.05.016